Apakah campak dapat menyebabkan komplikasi?

Sub-acute Sclerosing Pan Encephalitis (SSPE)

Nurcholid Umam K

Definisi

SSPE adalah ensefalitis yang progresif, merusak dan mematikan yang biasanya menyerang pada anak-anak dan remaja, berhubungan dengan infeksi campak (rubeola), biasanya karena infeksi menetap virus campak yang resisten terhadap sistem imun. Nama lainnya adalah Subacute sclerosing leukoencephalitis atau Dawson’s encephalitis.

Penyebab

Biasanya, virus campak tidak menyebabkan kerusakan otak, tetapi sebuah respon imun yang abnormal terhadap campak atau mungkin bentuk mutasi tertentu dari virus dapat menyebabkan penyakit berat dan kematian. Hal ini menyebabkan otak mengalami inflamasi (bengkak dan iritasi) yang dapat berlangsung selama bertahun-tahun.

SSPE telah dilaporkan di seluruh dunia, tetapi di negara-negara barat masih merupakan penyakit yang jarang. Kurang dari 10 kasus dilaporkan pertahun di Amerika Serikat, penurunan yang sangat drastis setelah adanya program imunisasi nasional. Namun pada beberapa negara seperti India, lebih dari 20 kasus SSPE dilaporkan per sejuta penduduk. SSPE cenderung terjadi beberapa tahun setelah seseorang terkena campak, walaupun tampaknya orang tersebut sembuh total dari penyakitnya. Laki-laki lebih banyak terserang dibanding perempuan dan penyakit biasanya terjadi pada anak atau remaja. 1 dari 100.000 orang yang terinfeksi campak akan mengalami SSPE.

Gejala Klinism

Biasanya didahului dengan riwayat infeksi campak pada umur kurang dari 2 tahun yang kemudian diikuti oleh beberapa tahun tanpa gejala (rata-rata 6-15 tahun) dan secara bertahap terjadi deteriorasi psikoneurologis yamng progresif, yang terdiri dari gangguan kepribadian, kejang, myoclonus, ataxia, fotosensitivitas, abnormalitas mata, spastisitas dan koma.

Progresivitasnya dimulai dari stage 1-pada stage ini perilaku individual mulai abnormal dan rapuh, dapat berupa iritabel dan gangguan kepribadian. Biasanya disertai dengan kehilangan ingatan dan deteriorasi mental yang ditandai dengan kesulitan berpikir. Seiring dengan hilangnya kemampuan system syaraf dalam mengontrol gerakan, anak tersebut akan mengalami spasme/jerk myoklonik (biasanya terlihat sebgai gerakan involunter dan spasme di ekstremitas). Setelah memasuki stage 2, intensitas spasme dan deteriorasi mental bertambah. Spasme dapat berkembang menjadi ketidakmampuan untuk berjalan. Anak kadang mengalami gangguan bicara dan meningkatnya penurunan  komprehensif dengan disfagia. Akhirnya pada stage lanjut akan mengalami penurunan fungsi tubuh dengan meningkatnya intensitas stage 2 dan kebutaan. Pada stage akhir anak akan mengalami bisu dan atau koma.

Berikut adalah gejala-gejala yang mungkin muncul pada SSPE:

§  Perilaku yang aneh

§  Demensia (kehilangan kecerdasan atau pola pikir yang sehat, emosi dan kemampuan bersosialisasi)

§  Koma

§  Perubahan perilaku bertahap

§  Myoklonik jerk (jerking atau spasme otot yang cepat)

§  Masalah di sekolah

§  Kejang

§  Cara jalan yang tidak normal

§  Otot yang sangat tegang atau tonusnya lemah dengan kelemahan pada kedua kaki

Pemeriksaan dan diagnosis

Mungkin ada riwayat terkena campak pada anak yang belum divaksinasi. Pemeriksaan fisik dapat menemukan:

§  Kerusakan pada nervus optikus yang bertanggung jawab untuk penglihatan.

§  Kerusakan retina

§  Kedutan otot

§  Gagal pada test koordinasi gerakan/motorik

Pemeriksaan berikut dapat dilakukan:

§  EEG

§  MRI otak

§  Titer antibody serum untuk mencari infeksi campak sebelumnya

§  Lumbal pungsi

Pengobatan

Progresivitas virus seharusnya dapat didiagnosis pada stage 1 ( atau pada akhir stage 1 dan awal stage 2).  Tidak ada pengobatan untuk SSPE tetapi beberapa antivirus dapat memperlambat progresivitas penyakit. Jika diketahui pada awal penyakit, penderita mungkin masih bias merespon terapi dan mencegah kambuhnya gejala dengan minum obat seumur hidup. Dapat diberikan imunomodulator interferon. Ribavirin dan inosin pranobex dapat digunakan sebagai antivirus spesifik. Kombinasi yang dapat diberikan adalah:

-        Inosine pranobex oral (oral Isoprinosine) dikombinasikan dengan interferon alfa intratekal atau intraventrikular.

-        Inosine pranobex oral (oral isoprinosin) dikombinasikan dengan interferon beta.

-        Interferon alfa intratekal dikombinasikan dengan ribavirin intravena.

Prognosis

Anak dengan penyakit ini biasanya meninggal dunia 1 atau 2 tahun setelah terdiagnosis, tetapi beberapa tetap hidup untuk waktu yang lama. Penyakit ini hampir selalu mematikan.

Komplikasi

Menjelang kematian biasanya terjadi:

• Perubahan tingkah laku
• Demensia
• Stupor dan Koma
• Kejang dan muncul beberapa luka

Daftar Pustaka

1. Anlar B, Saatci I, Kose G, Yalaz K. MRI findings in subacute sclerosing panencephalitis. Neurology 1996; 47:1278-83
2. Bonthius D, Stanek N, Grose C (2000). "Subacute sclerosing panencephalitis, a measles complication, in an internationally adopted child". Emerg Infect Dis 6 (4): 377–81. doi:10.3201/eid0604.000409. PMID 10905971. PMC 2640885. http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol6no4/bonthius.htm. 
3. Britt WJ. Slow viruses. In: Feigin R, Cherry J, editors. Textbook of pediatric infectious diseases. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1998; p. 646-65.
4. Hostetter MK. Infectious diseases in internationally adopted children: Findings in children from China, Russia, and Eastern Europe. Adv Pediatr Infect Dis 1999; 14: 147-61.
5. Maldonado YA. Rubeola virus (measles and subacute sclerosing panencephalitis). In: Long SS, Pickering LK, Prober CG, eds. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2nd ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Churchill Livingstone; 2003:chap 227
6. Notifiable diseases/deaths in selected cities. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 48:1183-90.
7. PeBenito R, Naqvi SH, Arca MM, Schubert R. Fulminating subacute sclerosing panencephalitis: Case report and literature review. Clin Pediatr 1997; 36:149-54.

Apakah imunisasi influenza itu perlu?

Rhorer J, Ambrose CS, Dickinson S, Hamilton H, Oleka NA, Malinoski FJ, Wittes J, Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children: A meta-analysis of nine randomized clinical trials, Vaccine 27 (2009); 1101-1110

Efikasi dari vaksin hidup influenza yang dilemahkan pada anak-anak: Sebuah meta-analisis dari sembilan uji klinis acak

Abstrak

Sembilan uji klinis acak, didalamnya terdapat sekitar 25.000 anak berumur 6-71 bulan dan 2000 anak umur 6-17 tahun, telah melakukan evaluasi tentang efikasi dari vaksin hidup influenza yang dilemahkan dengan dikonfirmasi dengan hasil kultur dan dibandingkan  dengan plasebo atau vaksin inaktif trivalent. Kami melakukan meta-analisis, dengan menggunakan analisis risiko relative Mantel-Haenszel dengan fixed effect models, untuk memberi perkiraan yang lebih tepat tentang efikasi vaksin. Dibanding plasebo, pada tahun pertama, efikasi vaksin untuk pemberian dua dosis vaksin pada anak usia muda yang belum divaksinasi adalah 77% (95% CI: 72%, 80%; P<0,001) terhadap strain yang serupa secara antigenik dan 72% terhadap strain yang berbeda secara antigenik. Efikasi sebesar 85%, 76% dan 73% pada strain yang sama secara antigenik yaitu strain A/H1N1, A/H3N2 dan B secara berurutan. Pada tahun pertama, efikasi vaksin dengan pemberian satu dosis terhadap strain yang sama pada anak-anak yang belum divaksinasi adalah 60%; efikasi dengan pemberian satu dosis vaksin pada anak yang sebelumnya telah divaksinasi pada tahun kedua pada berbagai studi adalah 87%. Pada perbandingan langsung antara percobaan yang membandingkan dua dosis vaksin inaktif trivalent dan vaksin hidup yang dilemahkan, anak yang belum pernah divaksinasi yang menerima dua dosis vaksin hidup yang dilemahkan didapatkan 46% lebih rendah terserang penyakit influenza yang disebabkan oleh strain yang sama secara antigenik. Hampir sama, untuk penelitian yang melibatkan anak-anak yang lebih tua dan sebelumnya telah divaksinasi, yang menerima  satu dosis vaksin hidup yang dilemahkan didapatkan 35% lebih rendah terserang influenza dibanding yang mendapatkan satu dosis vaksin inaktif trivalent. Vaksin hidup yang dilemahkan menunjukkan efikasi vaksin yang lebih tinggi dibanding plasebo dengan tidak adanya bukti perbedaan bermakna pada umur atau sub-tipe yang bersirkulasi. Pada penelitian ini, vaksin hidup yang dilemahkan lebih efektif dibanding vaksin inaktif trivalent.

Kajian kritis jurnal meta-analisis

Pedoman kajian kritis diambil dari: Sackett DL, Strauss SE, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence-Based Medicine: How to practice and teach EBM. Second edition. Churchill Livingstone, London.2000;133-138.

1.            Apakah meta-analisis ini valid ?

a.            Apakah ini merupakan meta-analisis uji klinis acak terkendali (Randomized Controlled Trial)?

Ya, penelitian meta-analisis ini menggunakan kriteria inklusi uji klinis acak terkendali. Penelitian yang bukan uji acak terkendali tidak disertakan dalam meta-analisis ini.

b.            Apakah meta-analisis ini mempunyai bagian metoda yang mendiskripsikan tentang:

                        Penelusuran dan inklusi artikel yang relevan?

Ya, dijelaskan dalam meta-analisis ini bahwa semua penelitian yang dilakukan oleh Wyeth Vaccine Research (Pearl River, NY, USA) dan MedImmune dimasukkan dalam meta analisis dan kriteria inklusi artikel meliputi jenis penelitian RCT, subyek penelitian adalah semua anak yang berumur lebih dari 6 bulan sampai 17 tahun di Asia, Eropa, Timur Tengah, Amerika Selatan dan Amerika Serikat yang mendapatkan vaksinasi influenza dengan vaksin hidup influenza yang dilemahkan sesuai dengan prosedur dan program vaksinasi influenza. Subyek kontrol menggunakan placebo atau kontrol berupa vaksin influenza inaktif.

                        Bagaimana penilaian validitas masing-masing penelitian?

Penulis menilai artikel yang akan dimasukkan dalam metaanalisis ini dari segi kualitas metodologi dengan melihat metode randomisasi, pembutaan, dan allocation concealment secara tersirat. Selain itu penulis juga mengkaji kriteria inklusi dan eksklusi masing-masing artikel, pengukuran luaran. Kualitas uji dilakukan oleh 2 reviewer sehingga menurunkan bias dari allocation concealment, pembutaan pada intervensi, follow up yang komplit dan pembutaan pada pengukuran luaran. Penelusuran daftar pustaka dari jurnal yang didapatkan. Peneliti memasukkan semua penelitian dari Wyeth Vaccine Research dan MedImmune dengan topik tersebut tanpa batasan status publikasi (telah dipublikasi maupun tidak dipublikasi)

Apakah hasil penelitian-penelitian tersebut konsisten?

Kualitas metodologi dari 9 penelitian termasuk baik, terdapat 6 penelitian yang membandingkan Vaksin hidup yang dilemahkan dengan placebo pada umur 6-17 bulan. Tiga penelitian membandingkan vaksin hidup yang dilemahkan dengan vaksin inaktif trivalent dan 2 dari 3 penelitian ini menggunakan subyek anak-anak umur 6-17 bulan dan satu penelitian menggunakan subyek anak-anak umur 6-17 tahun. Semua penelitian ini menilai efikasi dari vaksin hidup yang dilemahkan setelah mendapatkan dua dosis vaksinasi dan diikuti antara 5 bulan sampai 1 tahun setelah vaksinasi kemudian dinilai frekuensi anak terkena penyakit flu dan kemudian dibandingkan dengan hasil kulturnya.

     d.   Apakah data individual atau gabungan digunakan dalam meta analisis ini?

Data gabungan digunakan dalam meta analisis ini yang melibatkan 9 penelitian yang dilakukan di banyak Negara.

2.            Apakah hasil meta-analisis ini penting untuk pasien kita?

Seberapa besar efek terapi & seberapa ketepatan efek tersebut?

Dibanding placebo, tahun pertama efikasi vaksin untuk dua dosis pada anak usia muda yang belum divaksinasi adalah 77% (95% CI: 72%, 80%; P<0,001) terhadap strain yang serupa secara antigenic dan 72% terhadap strain tanpa kesamaan antigenic. Efikasi sebesar 85%, 76% dan 73% pada strain yang sama secara antigenic dengan A/H1N1, A/H3N2 dan B secara berurutan. Tahun 1 efikasi vaksin dari satu dosis terhadap strain yang sama pada anak-anak yang belum divaksinasi adalah 60%; efikasi dari satu dosis pada anak yang sebelumnya telah divaksinasi pada atahun kedua pada berbagai studi adalah 87%. Pada perbandingan langsung antara percobaan yang membandingkan dua dosis vaksin inaktif trivalent dan vaksin hidup yang dilemahkan, anak yang belum pernah divaksinasi yang menerima dua dosis vaksin hidup yang dilemahkan didapatkan 46% lebih rendah kasus penyakit influenza yang disebabkan oleh strain yang sama secara antigenik. Hampir sama, untuk penelitian yang melibatkan anak-anak yang lebih tua yang sebelumnya telah divaksinasi, yang menerima  satu dosis vaksin hidup yang dilemahkan didapatkan 35% lebih rendah menderita sakit influenza disbanding yang mendapatkan satu dosis vaksin inaktif trivalent. Vaksin hidup yang dilemahkan menunjukkan efikasi vaksin yang tinggi disbanding placebo dengan tidak adanya bukti perbedaan umur atau perbedaan sub-tipe yang bersirkulasi. Pada penelitian ini, vaksin hidup yang dilemahkan lebih efektif disbanding vaksin inaktif trivalent.

3.            Apakah makalah meta-analisis yang valid dan penting ini dapat diterapkan pada pasien kita?

a.            Apakah pasien kita terlalu berbeda dengan pasien dalam studi sehingga hasil studi tidak dapat diterapkan?

      Tidak, karakteristik pasien kita serupa dengan subyek pada penelitian-      penelitian dalam meta-analisis tersebut.

b.            Apakah terapi tersebut feasible pada tempat kita? Ya, vaksin hidup influenza yang dilemahkan dapat diperoleh di pasaran tetapi harganya masih relatif mahal.

c.            Apa manfaat dan kerugian yang mungkin dapat diperoleh pasien kita bila terapi ini diterapkan?

Manfaatnya sangat jelas dalam hal penurunan frekuensi terserang influenza dibanding menggunakan vaksin inaktif. Tidak terdapat kerugian pada pasien kita jika menggunakan vaksin ini.

Ensefalopati Hipoksik Iskemik (analisis jurnal)

Terapi hipotermi sistemik (whole body cooling) pada neonatus

dengan ensefalopati hipoksik iskemik: metaanalisis

Nurcholid Umam K

LATAR BELAKANG

Ensefalopati hipoksik iskemik masih merupakan  penyebab mortalitas dan morbiditas jangka panjang. Ensefalopati hipoksik iskemik terutama  di picu oleh keadaan hipoksik otak, iskemik oleh karena hipoksik sistemik dan penurunan aliran darah ke otak. Tidak terdapat terapi spesifik pada ensefalopati hipoksik iskemik¹.

Anoksia adalah istilah yang menunjukkan akibat tidak adanya suplai oksigen yang disebabkan oleh beberapa sebab primer. Hipoksia merupakan istilah yang menggambarkan turunnya konsentrasi oksigen dalam darah arteri, sedangkan iskemia menggambarkan penurunan aliran darah ke sel atau organ yang menyebabkan insufisiensi fungsi pemeliharaan organ tersebut.

Hypoxic ischaemic encephalopathy (HIE) atau Ensefalopati hipoksik iskemik merupakan penyebab penting kerusakan permanen sel-sel pada Susunan Saraf Pusat (SSP), yang berdampak pada kematian atau kecacatan berupa palsi cerebral atau defisiensi mental. Angka kejadian HIE berkisar 0,3-1,8% di negara-negara maju, di Indonesia belum ada catatan yang cukup valid. Di Australia (1995), angka kematian antepartum berkisar 3,5/1000 kelahiran hidup, sedangkan angka kematian intrapartum berkisar 1/1000 kelahiran hidup, dan angka kejadian kematian masa neonatal berkisar 3,2/1000 kelahiran hidup. Apgar Score 1-3 pada menit pertama terjadi pada 2,8% bayi lahir hidup dan Apgar Score 5 pada menit ke 5 pada 0,3% bayi lahir hidup. Lima belas hingga 20% bayi dengan HIE meninggal pada masa neonatal, 25-30% yang bertahan hidup mempunyai kelainan neurodevelopmental permanen^1,2. Di Indonesia belum ada catatan yang valid mengenai kematian dan kecacatannya, tetapi diyakini lebih tinggi dari angka-angka di atas.

Saat ini di berbagai belahan dunia terutama di negara barat telah banyak dilakukan penanganan HIE dengan metode mendinginkan baik secara selektif (selective head/cerebral  cooling) maupun seluruh badan (whole body cooling). Masing-masing teknik ini memiliki kelebihan dan kekurangan. Beberapa meta analisis telah dilakukan untuk mengevaluasi metode yang terbilang baru terutama di negara-negara dunia ketiga. Metode ini relatif sulit dilakukan karena memerlukan peralatan yang mahal dan canggih serta pemantauan yang sangat ketat. Untuk Indonesia, teknik ini masing sangat jarang dilakukan karena keterbatasan alat dan keterampilan dari dokter maupun perawat¹.

TUJUAN

Tujuan metaanalisis ini adalah untuk mengetahui manfaat dari terapi hipotermi sistemik (whole body cooling) pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik dibandingkan dengan kontrol.

PERTANYAAN PENELITIAN

Bagaimana efek terapi hipotermi sistemik (whole body cooling) pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik terhadap kematian pada neonatus dan sekuel perkembangan pada anak?

METODE

Identifikasi artikel

Pencarian artikel dilakukan melalui database Pubmed dan pencarian manual dengan kata kunKI: (whole body cooling OR systemic hypothermia) AND (hypoxic ischemic encephalopathy) AND (newborn OR infant OR neonatus) AND (randomized controlled trial). Artikel ditelusuri melalui internet dan secara manual. Artikel yang dicari terbatas hanya yang berbahasa Inggris dari bulan Januari tahun 2000 sampai dengan Desember 2010 dan merupakan naskah lengkap yang dapat diunduh.

Kriteria inklusi

Artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis ini adalah yang memenuhi kriteria: uji acak terkontrol, ensefalopati hipoksik iskemik yang terjadi pada neonatus karena afiksia perinatal, umur kehamilan ≥ 35 minggu, dilakukan terapi hipotermi sistemik dibandingkan dengan kontrol, luaran yang dinilai adalah kematian pada masa neonatus dan sekuel kecacatan perkembangan yang diikuti pada periode waktu tertentu.

Kriteria eksklusi

Artikel akan dieksklusi bila hipotermia dilakukan secara selektif di kepala (head cooling), usia kehamilan kurang dari 35 minggu, terdapat kelainan kongenital.

Ekstraksi data dan penilaian kualitas artikel

Artikel yang terkumpul diteliti oleh satu orang, dengan menilai intisari masing-masing artikel berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi yang telah ditetapkan. Artikel yang akan diikutkan dalam metaanalisis, dibaca naskah lengkapnya dan dinilai kualitas metodologinya dengan skor Jadad. Sesuai dengan kriteria ini, nilai tertinggi untuk masing-masing artikel RCT adalah 5. Nilai 3 adalah nilai minimal untuk suatu artikel RCT dianggap memiliki kualitas metodologi yang baik. Kemudian akan dilakukan ekstraksi data terhadap masing-masing studi untuk: nama peneliti pertama, tahun publikasi, jenis studi, jenis terapi, lama terapi, jumlah sampel total, jumlah sampel perlakuan, jumlah sampel kontrol, usia sampel, negara, lama pemantauan, kriteria diagnosis, ukuran luaran, pembutaan dan loss to follow up.

Analisis statistik

Analisis statistik menggunakan software Review Manager version 5. Efek terapi dinyatakan dengan Relative Risk (RR). Uji homogenitas artikel dilakukan dengan uji I²  (chi2 test), dinyatakan homogen bila P value ≥ 0,05 sehingga akan dilakukan fixed effect model. Batas interval kepercayaan (IK) 95% digunakan untuk menunjukkan rentang besar efek terapi. Analisis stratifikasi dengan metode Mantel-Haenszel.

HASIL

Dari penelusuran internet dan manual didapatkan 8 artikel yang bisa diunduh dan hanya 5 artikel bernaskah lengkap yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, 2 artikel kemudian juga dieksklusi karena subjek yang digunakan sama dengan salah satu artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis. Artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis ini adalah^3,4,5:

1.   Azzopardi DV, et al. Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial Encephalopathy. NEJM. 2009; 361:1349-58

2.   Eicher DJ, et al. Moderate Hypothermia in Neonatal Encephalopathy: Efficacy Outcomes. Pediatr Neurol 2005;32:11-17

3.   Shankaran S, et al. Whole-Body Hypothermia for Neonatus with Hypoxic-Ischaemic Encephalopathy. NEJM.2005;353:1574-84

Tabel 2. Data karakteristik studi yang dilakukan metaanalisis

Karakteristik studi	Azzopardi et al, 2009	Eicher et al, 2005	Shankaran et al, 2005
Jenis studi	RCT	RCT	RCT
Jenis terapi	Hipotermi sistemik	Hipotermi sistemik	Hipotermi sistemik
Jumlah sampel	325	65	239
Perlakuan	Hipotermi sistemik	Hipotermi sistemik	Hipotermi sistemik
Kontrol	Tanpa hipotermi	Tanpa hipotermi	Tanpa hipotermi
Lama terapi	72 jam	48 jam	72 jam
Umur kehamilan	≥ 36 minggu	≥ 35 minggu	≥ 36 minggu
Tempat	Inggris, Hungaria, Swedia, Israel	Amerika Serikat, Kanada	Amerika Serikat
Kriteria diagnosis	Ensefalopati hipoksik iskemik menurut Sarnat	Ensefalopati hipoksik iskemik menurut Sarnat	Ensefalopati hipoksik iskemik menurut Sarnat
Luaran	Kematian dan Sekuel	Kematian dan sekuel	Kematian dan sekuel
Pembutaan	Ya	Ya	Ya
Lama pengamatan	18 bulan	12 bulan	18 – 22 bulan
Lost to follow up	1%	17%	1%

Artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis dinilai kualitas metodologinya dengan skor Jadad⁶. Hasil penilaian kualitas artikel dengan menggunakan skor Jadad adalah sebagai berikut:

Tabel 3. Penilaian kualitas artikel RCT menurut skor Jadad

No	Kriteria	Azzopardi dkk	Eicher dkk	Shankaran dkk
1	Apakah dilakukan randomisasi?	1	1	1
2	Apakah metode randomisasi disebutkan dengan jelas?	1	1	1
3	Apakah penelitian buta ganda?	0	0	0
4	Apakah metode pembutaan disebutkan dengan jelas?	1	1	1
5	Apakah terdapat penjelasan tentang drop out?	1	1	1
	Total skor	4	4	4

Dari penilaian kualitas didapat nilai 4 sehingga secara keseluruhan ketiga artikel RCT tersebut memiliki kualitas metodologi yang cukup.

Keseluruhan data bersifat homogen dengan RR 0.80( KI 95%:  0,62 – 1,04) sehingga terapi hipotermi sistemik tidak berbeda bermakna dalam mengurangi kematian neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik walaupun terdapat kecenderungan penurunan kejadian kematian sebesar 0,80 kali dibandingkan dengan terapi tanpa hipotermi (gambar 2).

Sedangkan terhadap kejadian kecacatan mental berat (berdasarkan pemeriksaan dengan Bayley Scales of Infant Development II (BSID-II) Mental Developmental Index Score) didapatkan hasil yang bermakna dengan data homogen dan RR 0,69 (KI 95%: 0,51-0,93) sehingga terapi hipotermi sistemik bersifat protektif dalam mengurangi kecacatan mental berat setelah diikuti selama beberapa waktu tertentu (12-22 bulan). Pengurangannya sebesar 0,69 kali dibandingkan dengan terapi tanpa hipotermi (gambar 3).

Efek terapi hipotermi sistemik terhadap perkembangan neurologis juga menunjukkan lebih banyak subjek dengan defisit yang lebih ringan dibanding populasi kontrol dengan RR 1,31 (KI 95%: 1,10-1,57) sehingga terapi hipotermi sistemik secara bermakna memberikan hasil perbaikan perkembangan neurologis yang diukur dengan Bayley Scale pada umur 12-22 bulan (gambar 5).

Terhadap perkembangan motorik, terapi hipotermi sistemik juga terbukti secara bermakna dapat menghasilkan perbaikan terhadap perkembangan motorik dengan RR 1,25 (KI 95%: 1,05-1,48) sehingga hipotermi sistemik dapat memperbaiki perkembangan motorik 1,25 kali dibanding kontrol yang diukur dengan Bayley Scale pada umur 12-22 bulan (gambar 6).

 PEMBAHASAN

Penelitian metaanalisis ini menyertakan 3 artikel uji acak terkendali dengan besar sampel 595 neonatus yang menderita ensefalopati hipoksik iskemik. Sampel dibagi menjadi kelompok perlakuan dengan terapi hipotermi sistemik sebanyak 297 neonatus dan kontrol tanpa perlakuan hipotermi sistemik sebanyak 298 neonatus.

Dari metaanalisis ini tampak bahwa pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik yang mendapatkan terapi hipotermi sistemik maupun pada kontrol (tanpa terapi hipotermi sistemik) keduanya tidak terdapat perbedaan bermakna dalam mencegah kematian. Hal ini berbeda dengan penelitian metaanalisis lainnya yang dilakukan oleh Jacob et al (2007) dan Edwards et al (2010) yang mendapatkan hasil terapi hipotermia secara bermakna dapat menurunkan kematian dengan RR 0.76 (95% KI 0.65 - 0.89) dan  RR 0.78 (95% KI 0.66 - 0.93). Penelitian yang kami lakukan mendapatkan jumlah total sampel lebih sedikit dari penelitian yang dilakukan oleh Jacob et al maupun Edwards et al , kemungkinan hal inilah yang mengakibatkan perbedaan hasil tersebut. Penelitian kami juga mengkhususkan pada terapi hipotermi sistemik sedangkan Jacob et al dan Edwards et al memasukkan semua penelitian baik hipotermi sistemik maupun hipotermi selektif^7,8. Walaupun hasilnya tidak signifikan, tetapi jika dilakukan metaanalisis dengan mengambil penelitian lain yang jumlah sampelnya lebih besar mungkin hasilnya juga protektif karena terdapat kecenderungan hasil statistik yang protektif dari penelitian ini.

Pada penelitian ini juga didapatkan hasil protektif terhadap terjadinya sekuel kecacatan mental berat, hasil ini konsisten dengan penelitian metaanalisis yang dilakukan oleh Jacob et al dengan RR 0.68 (95% KI 0.51 - 0.92) dan Edwards et al dengan RR 0.71 (95% KI:0.54 - 0.92). Pada analisis terjadinya sekuel kecacatan motorik berat, metaanalisis ini menunjukkan terapi hipotermi sistemik memberikan efek protektif, berbeda dengan penelitian Jacob et al yang mendapatkan hasil tidak signifikan dengan RR 0.79 (95% KI 0.56 - 1.11) tetapi konsisten dengan Edwards et al yang memberikan hasil protektif dengan RR 0.73 (95% KI:0.56 - 0.95). Hal ini mungkin menunjukkan bahwa terapi hipotermi sistemik mungkin lebih baik dibanding selektif, tetapi hal ini perlu dibuktikan dengan penelitian yang membandingkan dua metode ini dengan jumlah sampel yang besar supaya mendapat hasil yang valid.

Untuk efek terapi terhadap perbaikan perkembangan neurologis, hasil penelitian ini menunjukkan perbaikan yang signifikan setelah diukur dengan Bayley Scale pada umur 12 bulan (Eicher et al) maupun 18-22 bulan (Azzopardi et al dan Shankaran et al). Hasil ini konsisten dengan metaanalisis yang dilakukan oleh Edwards et al dengan RR  1.53 (95% KI: 1.22 - 1.93), perbedaannya pada penelitian Edwards et al metode hipotermi yang dilakukan tidak dibedakan apakah dengan hipotermi sistemik atau selektif⁷. Begitu juga untuk efek terapi dalam mengukur sekuel kecacatan motorik berat, hasil penelitian ini menunjukkan perbaikan signifikan

Kelemahan metaanalisis ini yaitu terdapat satu penelitian yang memiliki lost to follow up yang cukup besar yaitu 17% pada penelitian yang dilakukan oleh Eicher et al 2005 sehingga dapat menyebabkan over estimasi manfaat terapi. Selain itu penelusuran hanya dilakukan dari sumber elektronik yang terbatas bias diunduh naskah lengkapnya tanpa membayar (gratis), hanya memasukkan artikel berbahasa Inggris saja, sehingga memungkinkan adanya bias publikasi. Penilaian kualitas artikel dan ekstraksi data hanya dilakukan oleh satu orang dan tidak dilakukan korespondensi dengan penulis artikel.

SIMPULAN

Hipotermi sistemik pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik tidak berbeda bermakna dalam hal mengurangi kematian dibanding kontrol tetapi protektif terhadap terjadinya sekuel berupa kecacatan mental berat dan kecacatan perkembangan motorik berat. Terapi ini juga memperbaiki profil perkembangan neurologi dan motorik yang diukur pada usia 12 – 22 bulan dengan Bayley Scale. Penelitian yang lebih besar dengan metodologi yang lebih baik sebaiknya dilakukan untuk mendapatkan hasil yang dapat direkomendasikan.

DAFTAR PUSTAKA

1.      Utomo MT, Etika R, Harianto A, Indarso F, Damanik SM. Ensefalopati hipoksik iskemik perinatal. Naskah Lengkap Continuing Education IKA XXXVI. FK Unair Surabaya 2006

2. Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards D,Halliday H, Levene M, Thoresen M, Whitelaw A. The TOBY Study. Whole body hypothermia for the treatment of perinatal asphyxial encephalopathy: A randomised kontrolled trial. BMC Pediatrics 2008, 8:17: 1-12
3. Azzopardi DV, et al. Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial Encephalopathy. NEJM. 2009; 361:1349-58
4. Eicher DJ, et al. Moderate Hypothermia in Neonatal Encephalopathy: Efficacy Outcomes. Pediatr Neurol 2005;32:11-17
5. Shankaran S, et al. Whole-Body Hypothermia for Neonatus with Hypoxic-Ischaemic Encephalopathy. NEJM.2005;353:1574-84
6. Jadad scale to assess the quality of clinical trial. Available from: http://onbiostatistiks.blogspot.com/2009/03/jadad-scale-to-assess-quality-of.html
7. Edwards AD, et al. Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data. BMJ 2010;340:1-7
8. Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003311